1865年浩罕国司令阿古柏入侵新疆，阿古柏自立为汗。此时清廷无力顾及，只好对此睁一只眼闭一只眼。
1865年2月，太平天国四川总制金彪带制直属部队和第一辖迅速攻占潼川府城三台、射洪、遂宁三县，四川天道教潼川府教士许三多带二万多义军攻下了蓬溪、乐至二县，安岳县绿营千总天道教传教花霖带兵杀了知县占了安岳县城。
重庆镇总兵唐友耕知道本路只是佯攻，所以一路慢慢吞吞而行，1865年2月才到顺庆府邻水境内大洪河畔。唐友耕派出哨马四处探查，并不见太平军踪迹，于是于1865年2月3日上午过河，兵士才过一半，顺庆府提辖侯选早带府辖和顺庆府各县卫、乡屯、村垦精选出的二万精兵藏在明月山中等候，见清军渡河，立即杀出，一时枪弹乱飞，火炮齐鸣，箭矢如雨，骑兵屯抢先冲出，先用马枪齐射，近前背起枪挥舞马刀乱砍，步兵在后如潮涌至，长矛、大刀乱捅乱劈，清军岸上部队死伤过半，剩下的纷纷下河逃跑，河中的也转身就逃。太平军火器部队追到岸边，一千多支三代宣武步枪一齐发射，其他伙器什的各类枪也一齐开火，河中清兵倒了一片，鲜血把河水都染红了。三代宣武步枪的有效射程是一千五百米，带瞄准镜，大洪河宽却不到一百米，所以河中清兵渐少时，枪兵们又开始对河对岸的清兵点名。唐友耕自从起兵上阵以来从未见过这种打得又远又准的步枪，正愣神间，一阵疼痛传来，一发子弹钻入了他的右肩，唐友耕大惊失色，忙带转马向后逃跑。刚逃不到五十米，一发开花弹落在了唐友耕刚才呆的位置，接着一排排炮弹落在了岸边清兵头上，清兵大溃，太平军趁势杀过河来，清兵死的死，降的降，唐友耕带着一百多骑兵逃到长寿，太平军追到长寿，很快攻下长寿，唐友耕又向重庆逃跑。逃回重庆，回到总兵镇台衙门，唐友耕叫来医者取出弹头正在包扎伤口，几声炮响，炮弹爆炸震得署衙二梁上的灰不断下掉。唐友耕催着医者包好伤，提刀而出，见清兵乱哄哄地逃下城来，唐友耕大怒，提刀连杀数人，赶着清兵又抢回城墙厮杀。这时，太平军已围了城，四面攻打，唐友耕拼死抵抗，从上午打到傍晚，一声巨响传来，原来侯选派人偷偷在金紫门下开挖地道填埋炸药，这会儿正式引爆，炸塌一段城墙，太平军从城墙缺口处一涌而入，唐友耕连忙带着几个亲兵逃出城，往甘肃去了。
四川战火正炽，古大力正在开封陆军学堂学习，第二师由总教毛东、副师帅朱志鑫代理，两人接到四川快马飞报，一面派驻汉中府的第四旅入川，一面飞报锐王府。魏宣武接报，与众人商议后批复，尽快夺川。毛东接到批复，又遣副师帅朱志鑫带第五旅急速开进四川。朱志鑫进入四川，命第四旅沿途攻占龙安府、绵州，直取成都城，自带第五旅从保宁府过潼川，会攻成都。1865年2月25日，朱志鑫率第五旅先到成都城下，离城十里，太平军开挖壕沟，建立营垒，十日后，一路攻克龙安府、绵州的第六旅到。这时，骆秉章从四川各处调集湘勇、绿营、团练共三万多人，在成都城下设立营垒，又飞奏朝廷调各路清军援川。1865年3月10日，各路清军在成都城下筑垒完毕，下午，朱志鑫一声令下，两个旅一齐用野炮轰击城外清军营垒，又用步枪远射，清军营垒也有枪炮，奈何射程不够，只有挨揍的分。傍晚时分，营垒清除，到处都是清军尸体。第二天天刚亮，野炮对着城墙又是一顿猛轰，不过这次十二磅和二十磅野炮都用的实心弹。城上清军也开炮还击，清军的炮数量有三百多门，多是三、五千斤的铁炮，最大的两门八千斤铜炮安放在有满城的西门，太平军的炮集中在南门，清军炮打不着太平军，太平军的炮却能很轻易的打到清军，半天炮战，清军南门八十多门铁炮均被炸哑。下午，又一轮炮击后，六门旅属三代四十磅宣武攻城炮出现了，五轮四十磅攻城炮齐射，南门城墙被轰塌了一截，出现了一段二十多米长的口子，太平军炮火却停了，任清兵扑上去补堵缺口。朱志鑫在望远镜里看到大量清兵拥挤在缺口处把口子快补齐了，立即令一百多门各类野炮一齐轰击该处周围一百米地域，轰了三轮后停止，攻城炮又开火，五轮下来，这段城墙又塌了。清兵又堵，太平军野炮又轰，攻城炮再次轰塌同一段城墙。如是者三次，当太平军攻城炮第四次轰塌城墙时，堵口的清兵已明显很少了。朱志鑫正准备再来一个循环，只听西门那边一声巨响，西门塌了，也出现一个一百多米长的口子，原来，朱志鑫用炮战吸引清兵注意力到南门，掩护太平军从西门挖掘地道埋设引爆火药、雷管。朱志鑫见西门得手，命令传令兵发信号弹，总攻开始，南门太平军上了刺刀，在大炮掩护下从缺口处冲入城，采取三三制战术，交替掩护，与清兵搏杀。西门，太平军骑兵持马枪从缺口处突入城中，四面攒射。清兵伤亡惨重，骆秉章见事不可为，带亲兵从万里桥下船，与提督胡中和等一干清兵大员坐炮舰奔湖北去了。西门，四川将军崇实、都统富森保仍在指挥二千多八旗军顽抗，虎嵩林找到他们，传骆秉章的信，请将军快到万里桥下舰，崇实跟虎嵩林去了，富森保不逃，坚持战斗，崇实走后，一发枪弹击中富森保面门，富森保倒地而亡。战至当夜子时，城内三万多清兵及团练已基本肃清，城外来援成都的三万清兵也伤亡大半，余者皆降，成都乃下，缴获钱粮器械无数，火药五十万斤、硝石十万担。此战，太平军仅两旅野战军两万多人，凭借枪炮等大量先进火器的灵活运用及先进的三三制战术协作精神攻取六万多清军守护的坚固成都城，以少胜多，伤亡不到二千人。
攻取成都城后，各地清军兵力空虚，四川天道教各地教徒起义，配合太平军攻城。不到一月，朱志鑫以六个步兵营连下叙州府、夔州府、宁远府、雅州府、嘉定府、绥定府等六府，以八个加强步兵队攻取茂、邛、眉、泸、资、忠、永宁、酉阳八州，又以两个骑兵卒配四个步兵营攻取杂谷、松潘、懋功、石砫四厅。
至1865年4月21日，太平军占领四川全境，接着，四川刺史王义刚和四川总教卓不群、统制金彪来到成都，着手建立四川各地政权机构和地方部队。